In der Lobrede auf die RNAi-Entdecker Craig Mello und Andrew Fire, die 2006 mit dem Paul-Ehrlich-Ludwig-Darmstaedter-Preis ausgezeichnet wurden, heißt es: „Die RNA-Interferenz ist eine vergleichsweise einfache und universelle Methode, um einzelne Gene abzuschalten, indem ihre Boten-RNA über einen komplexen Mechanismus mit Hilfe von doppelsträngigen, kleinen RNA-Molekülen gezielt abgebaut wird. Sie (…) hat bereits jetzt einen unschätzbaren Beitrag zum Verständnis molekularer und medizinisch relevanter Zusammenhänge geschaffen“ (zitiert nach Ärztezeitung, 13.03.2006). Das Stummschalten der Gene über RNAi ist ein natürlicher Mechanismus, der Zellen vor RNA-Viren schützt (siehe gelber Kasten unten).

Inzwischen haben sich RNAi-Technologien als Standardmethoden zur Untersuchung von Genen etabliert. Durch Einbringung kurzer doppelsträngiger RNA-Moleküle (small interfering RNAs, siRNAs), die in ihrer Sequenz einem stillzulegenden Zielgen entsprechen, kann dessen Funktion unterdrückt werden. In den Biowissenschaften kann der Mechanismus im Grunde auf jede RNA-Sequenz übertragen werden und stellt ein ideales Werkzeug dar, um Gene zu blockieren und so deren Funktion zu verstehen.

Aber auch an der Nutzung von RNAi zu therapeutischen Zwecken wird intensiv geforscht. Als Wirkstoffe dienen siRNAs, aber auch shRNAs und miRNAs (Beschreibung siehe gelber Kasten). Über 20 Wirkstoffe haben bisher die klinische Phase erreicht, aber nur einige davon werden weiterhin untersucht (zitiert nach Kubowicz).

Indikationsgebiete sind unter anderem Makuladegeneration, Krebs und antivirale Therapieansätze, aber auch Asthma, Hypercholesterinämie und genetisch bedingte Hautkrankheiten und Amyloidose. Auch RNAi-basierte Therapien der Muskeldystrophie Duchenne, von HCV (Hepatitis C) und Influenza machen die Gemeinde der RNAi-Forscher wieder zuversichtlich (Mulcahy).

Die Klasse der RNAi-Therapeutika verspricht eine grundlegend neue Richtung zur Behandlung menschlicher Krankheiten dadurch, dass für Wirkstoffe wie niedermolekulare Verbindungen und herkömmliche therapeutische Proteine bislang unerreichbare molekulare Ziele plötzlich zugänglich scheinen (Barros).

Das klinische Potenzial von nukleinsäurebasierten Arzneistoffen wird eingeschränkt durch ihre Anfälligkeit für den Serum-Nuklease-Abbau, die schnelle Ausscheidung über die Nieren und eine nichtspezifische Gewebe-Anhäufung. Darüber hinaus schränkt die makromolekulare und polyanionische Beschaffenheit die Aufnahme über die Zellmembran ein. Verbesserungen bei der ‘Zustellung' sowohl außerhalb als auch innerhalb der Zelle gelten als Schlüssel für den Erfolg (zitiert nach González).

Bisher hat kein Wirkstoff, der auf die Technik der RNA-Interferenz setzt, den Markt erreicht. Dennoch wächst in Fachkreisen wieder die Zuversicht. Die Fachpresse konstatiert die wachsende Bedeutung einer wirkungsvollen RNA-Delivery-Technologie angesichts einer Vielzahl von Firmen-Kooperationen und -Übernahmen. Der zurückgekehrte Optimismus hängt damit zusammen, dass die Kardinalprobleme der RNAi-Technologie (Aufnahme in die Zelle und Stabilität) durch chemische Modifikation der RNA-Moleküle oder durch deren Verpackung in Nanopartikel offenbar lösbar erscheinen, was gute Studienergebnisse untermauern (Bouchie).

Inzwischen ist Forschern des US-Unternehmens Life Technologies die  lipidbasierte RNAi-Transfektion für Anwendungen im lebenden Organismus gelungen. Damit scheint es Grundlagen- wie Pharmaforschung möglich, die Nukleinsäuren ohne die Gefahr ihres Abbaus funktionellen und biologischen Analysen in Kleintiermodellen zugänglich zu machen (Labant).

Vor Kurzem ist es Forschern gelungen, siRNA-Moleküle in lebenden Zellen (E. coli) zu produzieren. Im Vergleich zur chemischen oder In-vitro-Synthese bringt die erneuerbare Produktion in Bakterien voll funktionsfähige siRNA-Moleküle hervor mit einem Eigenschaftsprofil (geringe Nebenwirkungen und hoher Knock-Down, geringe Produktionskosten), das nach Expertenmeinung (Blau) breite Anwendung in Labor und Industrie erwarten lässt.

Obwohl therapeutische Anwendungen forciert werden, geht der Grundlagenforschung nicht die Arbeit aus, denn die RNA-Interferenz ist zwar gut, aber noch nicht vollständig verstanden. So sind noch nicht alle Funktionen und endogenen Zielstrukturen der RNAi entdeckt. Was bislang Vermutung war, wurde jetzt bestätigt: Auch Säugetiere nutzen wie Pflanzen und Wirbellose RNA-Interferenz, um sich gegen Viren zu schützen. Der Nachweis gelang Forschern um Olivier Voinnet (ETH Zürich) an Mäusezellen (Science, 2013). Auch Einzeller wie Archaeen und Bakterien verfügen über diesen Mechanismus, den deutsche Forscher in einem DFG-Verbundprojekt entschlüsseln.

Der Einsatz von RNA-Interferenz zur Bekämpfung von Schädlingen wird ebenfalls erforscht. Neu wäre eine von Monsanto und anderen Unternehmen erforschte Anwendung, Honigbienen vor der tödlichen Varroa-Milbe zu schützen. 2011 kaufte der Konzern die israelische Firma Beeologics, die genau diese Technologie entwickelt hat. Bienenlarven werden mit Zuckerwasser gefüttert, worin sich RNA-Moleküle befinden, die lebenswichtige Stoffwechsel-Gene der Milben ausschalten. Über den Darm gelangen die RNA-Moleküle in die Hämolmyphe der Bienenlarven. Varroa-Milben ernähren sich von deren Hämolymphe und nehmen dabei die RNA auf (Young).

Auch Pflanzen sollen mittels RNAi vor Viren geschützt werden. Der Stuttgarter Botaniker Holger Jeske zum Beispiel hat transgene Bohnen entwickelt, die siRNA bilden, die sie vor einer Infektion mit Geminiviren schützt. Diese Technik soll nun auch auf andere Pflanzen übertragen werden (Deutschlandfunk, 2013).

Quellen:

^{Barros, SA, Gollob JA: Safety Profile of RNAi Nanomedicines, Advanced Drug Delivery Reviews 2012; 64 (15); 1730-1737.}

^{Blau JA, McManus MT: Renewable RNAi, Nature Biotechnology 2013; 31 (4); 319-320.}

^{Bouchie A: Companies in Footrace to Deliver RNAi, Nature Biotechnology 2012; 30 (12); 1154-1257.}

^{Deutschlandfunk: RNA-Schnipsel gegen Viren, 7. März 2013.}

^{González, BB, Nielsen EB, Thomsen TB, Howard KA: Mucosal Delivery of RNAi Therapeutics 2013; 97-125.}

^{Kubowicz P, Zelaszcyk D, Pekala E: RNAi in Clinical Studies, Current Medical Chemistry 2013; 20 (14); 1801-1816.}

^{Labant MA: Transfection Methods Evolving, Genetic Engineering & Biotechnology News 2013; 33 (15).}

^{Maillaird PV, Ciaudo C, Marchais A, Li Y, Jayb F, Ding SW, Voinnet O: Antiviral RNA Interference in Mammalian Cells, Science 2013; 342 (6155); 235-238.}

^{Mulcahy LA, Carter DRF, RNAi2013: RNAi at Oxford, J RNAi Gene Silencing 2013; 9; 486-489.}

^{Young S: Monsanto's Plan to Help the Honeybee, MIT Technology Review 2013; July 9th.}